上周，由华盛顿大学 Kuan-lin Huang 博士和西奈山伊坎医学院 Edoardo Marcora 博士领衔的一项关于阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）的重磅研究刊登在了著名期刊《自然神经学》上 [1]。

Huang 博士和 Marcora 博士从基因组层面，给 4 万多人做了生存分析（survival analysis，一种研究个体存活概率与时间之间的关系的分析方法），发现一个叫做 PU.1 蛋白的低表达，竟然可以延缓 AD 的发病时间。

这就厉害了！

要知道，仅在 1998 到 2015 年之间，各大药企共推出了 123 种治疗 AD 的药物 [2]，其中仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得 FDA 的上市批准。然而，无一例外的是，这 123 种药物没有一种能够治愈 AD，甚至连延缓疾病进程都做不到。即使是获得 FDA 批准的治疗方案，也仅起到缓解部分症状的作用。

 

Kuan-lin Huang 博士

波士顿布列根和妇女医院的 Oleg Butovsky 教授对这项研究给予了高度的评价：“这项研究的最大兴奋之处在于，PU.1 可以调节与 AD 有关的多种基因！”[3]

目前，科学家们已经通过全基因组关联研究（GWAS），确定了多个与 AD 风险相关的基因座 [4,5]。其中有一些基因与 AD 的发病年龄有关，如载脂蛋白 E（ApoE）基因。但是，由于他们采用的都是 AD 患者的基因组数据，对于大多数基因座，科学家们还不知道哪种基因会增加或降低 AD 的风险，这些基因与 AD 发病之间的确切关系还有待研究。

为了回答这些问题，研究人员从国际阿尔茨海默病基因项目组（IGAP）联盟中，获得了 14406 份 AD 基因组数据和 25849 份无病对照基因组数据，分析了 800 多万个单核苷酸多态性（SNPs，基因组 DNA 序列中由于单个核苷酸的突变而引起的多态性）。

他们试图找出这些 SNPs 与 AD 发病年龄之间的任何关联。之所以要测试这么多无病对照基因组数据，研究人员是希望能够找到 AD 的保护性基因，因为无病的人群中相关的保护性基因可能会增加。

功夫不负有心人，他们找到了 22 个与 AD 相关的基因座，包括 8 个已有报道的 AD 风险相关基因座、14 个新发现的与 AD 发病年龄相关的基因座。

 

 

22 个与 AD 相关的基因座，包括已有报道的 8 个和新发现的 14 个

为了进一步验证这 22 个基因座与 AD 发病年龄之间的关系，研究人员把这 22 个基因座与脑脊液中β- 淀粉样蛋白、tau 蛋白的相关性进行比较。他们发现了有趣的现象：除了靠近 ApoE 基因的 SNP 与β- 淀粉样蛋白、tau 蛋白相关性较高外，另外的 21 个基因座中，只有位于 SPI1 基因座的 SNP（rs1057233）与β- 淀粉样蛋白有显著的相关性。

在先前的研究中，科学家们已经证实 SPI1 的功能是编码一种调节蛋白 PU.1，PU.1 与骨髓细胞增殖与分化相关 [6,7]。这不禁让研究人员陷入了沉思，AD 这种发生在大脑中的疾病，跟骨髓细胞能有什么关系呢？

本文的通讯作者，来自西奈山伊坎医学院的 Alison Goate 教授指出，已经有研究表明骨髓细胞的一员，单核细胞（可以分化成巨噬细胞，而脑部的巨噬细胞有一个特殊的名字，叫小胶质细胞）有很多 AD 风险相关基因的表达 [8]。因此，或许可以把眼光放宽一些，除了脑细胞，还应该从别的细胞中找到与 AD 风险相关的基因表达差异。

 

 

Alison Goate 教授

姜果然是老的辣！研究人员分析了 220 个细胞类型中 AD 风险相关基因的表达差异。结果令人瞠目结舌：与其他细胞相比，AD 风险相关基因主要在骨髓细胞中表达！

那么在骨髓细胞中，rs1057233 与其他基因表达之间又有怎样的关系呢？研究人员采用两种骨髓细胞——单核细胞和巨噬细胞，共计 1331 个样本，进行了深度分析。他们发现：rs1057233 与单核细胞和巨噬细胞中 SPI1 的表达下调有关，并且与另外 3 个 AD 年龄相关基因座的表达变化也有相关性。

于是，研究人员专门对 SPI1 基因座进行了深度分析。他们搜索了 AD 相关基因中 PU.1 蛋白的结合位点，结果令人难以置信：在脑部的巨噬细胞，即小胶质细胞中，有 75 个 AD 相关基因的表达，其中有 60 个基因包含了 PU.1 蛋白的结合位点！这就意味着这些基因的表达是受 PU.1 蛋白调节的。更重要的是，一些与 AD 年龄相关的基因座也包含 PU.1 蛋白的结合位点！

为了证实这一猜想，研究人员降低了小胶质细胞中 PU.1 蛋白的表达量，观察小胶质细胞的变化，测定与其功能相关的基因表达变化，并且测定了小胶质细胞中与 AD 发病相关的基因表达量。结果发现：小胶质细胞的吞噬功能减弱了，与其吞噬功能相关的基因表达下调了。更重要的是，与 AD 发病年龄相关的基因表达也下调了！这就意味着降低 PU.1 蛋白的含量，能延缓 AD 的发生。

如此看来，PU.1 蛋白真的能够调控许多 AD 相关基因的表达，这让研究人员兴奋不已。虽然 PU.1 蛋白调控的基因太多，本身不能成为治疗 AD 的靶点，但是继续研究它在小胶质细胞和 AD 发病机制中的作用，顺藤摸瓜，就很有希望在它调控的下游基因中找到 AD 治疗的关键靶点！

接下来的工作中，Goate 教授将利用 AD 小鼠模型，通过基因改造，让小鼠体内的小胶质细胞中的 SPI1 基因表达减少，并测定它对炎症、损伤反应和淀粉样蛋白沉积的影响。她还将分析 PU.1 蛋白对全基因表达的影响。相信，后续的研究将会给 AD 的防治带来更多惊喜！期待未来的某一天，AD 的预防和治愈成为现实！