PARP-1（Poly [ADP-ribose] polymerase 1, 聚 [ADP- 核糖] 聚合酶 1）是乳腺癌和卵巢癌靶向治疗的新靶标。PARP 抑制剂的原理是使具有 BRCA 基因突变的肿瘤细胞无法修复受损的 DNA，从而导致肿瘤细胞死亡。目前，具有 BRCA 基因突变的卵巢癌患者是 PARP 抑制剂靶向治疗的潜在获益人群，但是没有有效方法通过测量 PARP- 1 酶水平来帮助指导治疗选择。

 

▲PARP 抑制剂的原理是使具有 BRCA 基因突变的肿瘤细胞无法修复受损的 DNA（图片来源：《Nature Medicine》）

日前，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 (Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania) 的研究人员采用了一种新型的成像方法，希望找到可能受益于 PARP 抑制剂的患者，包括没有 BRCA 基因突变的患者。 研究人员通过影像技术检测 PARP- 1 聚合酶，并发现与 BRCA1 突变相比，PARP- 1 酶的水平对抑制剂药物的疗效有相同或甚至更大的影响。 这项新的研究可以帮助确定最有可能从 PARP 抑制剂治疗中获益的患者。该研究结果公布于美国癌症研究协会（American Association for Cancer Researc）2017 年年会上。

宾夕法尼亚大学的放射学教授 Mehran Makvandi 是该项研究的主要作者，他说道：“研究表明 PARP 抑制剂可以有效治疗 BRCA 突变型癌症，但目前还没有很好的方法来研究 BRCA 基因突变如何影响 PARP- 1 的表达。因此我们想用放射性示踪剂定量检测生物标志物 PARP-1，目的是选择可以从 PARP 抑制剂治疗中获益的患者。”

为了解决这个问题，研究人员用了两种卵巢癌细胞，一种含有 BRCA1 突变，另一种没有。他们设计了两组试验，一组使用基因编辑去除 BRCA1 突变型癌细胞中的 PARP- 1 基因，另一组保留 PARP- 1 基因，然后将细胞暴露在 PARP 抑制剂和顺铂化疗药物中，比较抑癌效果。结果显示，PARP- 1 基因突变型细胞跟 BRCA1 野生型细胞一样，对大多数 PARP 抑制剂不敏感。

除了细胞实验外，研究人员还使用 PET 扫描技术在患者中进一步验证。他们发明了一种新的放射性示踪剂，可以检测 PARP- 1 蛋白表达，从而预测患者对 PARP 抑制剂的敏感性。这种新型 PET 成像剂名为 FluorThanatrace（FTT），由宾夕法尼亚州放射学教授 Robert Mach 开发。

 

 

▲[18F]FTT 的分子结构（图片来源：《Am J Nucl Med Mol Imaging》）

FTT 还能用来观察 PARP 抑制剂和 PARP- 1 蛋白的结合，看看阻断效果是否有效。“我们可以在基线时量化 PARP-1，然后使用连续成像研究来直接观测 PARP 抑制剂的作用，”Makvandi 教授说：“过去，PARP- 1 蛋白表达作为 PARP 抑制剂治疗的预测生物标志物的价值有限，部分原因是缺乏测量患者体内该蛋白水平的有效手段。我们的技术提供了一种非侵入性临床评估 PARP- 1 的方法。