现代分子科学的迅速发展为推动医药的发展提供了有力的手段，对靶标大分子结构研究的发现可以帮助药物化学家精准地设计对靶标蛋白质或其它生物大分子具有高度针对性的药物。
蛋白酶体（proteasome）是一种多组分的蛋白酶复合物，它负责调控一些关键的生物过程，很多病原体的生存和复制都依赖于蛋白酶体。于是，以蛋白酶体为靶标的化合物就成为了很有潜力的药物。特别值得一提的是，蛋白酶体抑制剂已经被证明对各个生命周期阶段的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）都具有毒性。

不过一个很大的问题是，目前经测试对这种寄生虫有效的大多数化合物同样也会抑制哺乳动物的蛋白酶体，这就会导致对人体的毒性，从而使其失去作为抗疟疾药物的可能性。因此，更好地确定疟原虫蛋白酶体的结构特点及其底物特异性可以帮助药物化学家们研发具有更好选择性的化合物，并进一步筛选可以进入临床的抗疟疾药物，从而解决疟原虫日益严重的抗药性问题。

在最近的《Nature》杂志上，一个由美国斯坦福大学 Matthew Bogyo 和英国 MRC 分子生物学实验室 Paula C. A. da Fonseca 为首的一个研究团队，发表文章描述了他们在疟原虫蛋白酶体抑制剂方向上取得的成果。（Structure- and function-based design of Plasmodium-selective proteasome inhibitors. Nature, DOI: 10.1038/nature16936）

 

该团队使用一种底物分析（substrate profiling）方法揭示了人类和恶性疟原虫蛋白酶体的特异性差异。他们基于疟原虫蛋白酶体特异的氨基酸偏好设计了抑制剂，并发现这些抑制剂能够优先抑制该蛋白酶体的β2亚单位。这个团队还用冷冻电镜和单粒子分析手段，以 3.6 埃的分辨率解析了结合抑制剂的恶性疟原虫20S蛋白酶体的结构。这些数据揭示了恶性疟原虫 β2 亚基上一个不同寻常的开放的活性位点，并提供了该活性位点重要的结构信息，以便于进一步优化改进抑制剂的设计。

 

此外，与最近的另一个发现相一致，即蛋白酶体对与青蒿素类药物抗药性相关联的应激通路起重要作用，这个研究团队观察到当使用低剂量的此类 β2 选择性抑制剂时，对青蒿素敏感性和耐药性的疟原虫都产生了生长抑制的协同作用。

 

最后，他们还证明了其中一种抑制剂（WLL-vs）可以在体内抑制疟原虫生长，而对宿主（小鼠）没有明显的毒性。至此，这篇文章证明了可以针对疟原虫蛋白酶体这个理想的药物靶标设计新一代的抗疟疾药物。

寄生虫蛋白酶体专家Karine G. Le Roch评论说，如果它可以通过功效和毒性试验，这种选择性蛋白酶体抑制剂可与青蒿素类药物组合使用，以减少疟疾耐药性的传播。印度寄生虫药物靶标专家Puran S. Sijwali指出，这种出色的策略也可以用在设计治疗其它感染性疾病的药物中，例如锥虫和阿米巴感染、利什曼病、弓形体病等。